Характеристика основных типов MODY диабета

Русяева Н.В., Кононенко И.В., Викулова О.К., Исаков М.А., Шестакова М.В., Мокрышева Н.Г. Характеристика основных типов MODY диабета по данным Федерального регистра сахарного диабета. Сахарный диабет. 2024;27(4):321-335. https://doi.org/10.14341/DM13100

Сахарный диабет (СД) «зрелого» типа у молодых или MODY (Maturity onset diabetes of the young) — это гетерогенная группа нарушений углеводного обмена, обусловленная гетерозиготными мутациями различных генов, ассоциированных с секрецией и/или действием инсулина, закладкой и развитием поджелудочной железы. Пациенты с MODY составляют как минимум 1–6,5% случаев СД у молодых людей

Вслед за развитием технологий молекулярно-генетических исследований (МГИ) в последние два десятилетия значительно возросло количество исследований, посвященных изучению MODY. Термин MODY был впервые использован в 1964 г., однако на тот момент были описаны лишь типичные признаки этого заболевания: молодой возраст дебюта, чувствительность к препаратам сульфонилмочевины (ПСМ), аутосомно-доминантный тип наследования. Лишь в 1992 г. Hattersley и соавт. была обнаружена связь MODY с мутацией гена глюкокиназы (GCK), затем была открыта связь «инсулинонезависимого» СД с мутациями генов транскрипционных факторов — ядерных факторов гепатоцитов 1а и 4а (HNF1a, HNF4a) и других генов. Последним был открыт APPL1-MODY (MODY14).

МГИ являются верифицирующим методом диагностики MODY, однако знание клинических особенностей заболевания необходимо для своевременного проведения данных исследований. Часто клиническая картина MODY расценивается как СД 1 типа (СД1) или СД 2 типа (СД2), что приводит к ошибкам в выборе сахароснижающей терапии (СТ).

Большая часть отечественных исследований посвящена изучению MODY у детей. Первое описание MODY в России принадлежит Институту детской эндокринологии ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии»: были описаны 13 пациентов с подтвержденным диагнозом MODY2. Позже были описаны случаи MODY6 (2016 г.), MODY9 (2017 г.), MODY10 (2022 г.).

Так, в исследовании Кураевой Т.Л. и соавт. (2015 г.) с целью дифференциальной диагностики типа СД МГИ было проведено обследование 169 детей с нарушениями углеводного обмена. Выявлено 62 пациента с MODY2 (36,7%) и 18 пациентов (10,7%) с MODY3 (соотношение равно 3,4:1).

В исследовании Сечко Е.А. и соавт. при обследовании 121 ребенка у 18 был диагностирован MODY, наглядно показан наследственный характер заболевания — нарушения углеводного обмена у одного из родителей выявлены в 94,5% случаев.

Особый интерес представляет исследование Зубковой Н.А., которое включало 312 пациентов в возрасте от 3 мес до 25 лет и 93 родственников без аутоантител к антигенам бета-клеток и с сохранной секрецией инсулина. У 178 (57,1%) пробандов выявлены мутации в генах-кандидатах MODY (в генах GCK — 41,4%, HNF1A — 6,1%, HNF4A — 2,9%).

Манифестация MODY, как правило, наблюдается в детском и подростковом возрасте, что требует проведения дифференциальной диагностики с СД1. Многолетний опыт диагностики и лечения MODY у детей накоплен благодаря реализации программы «Альфа-Эндо». Отсутствие симптомов острой декомпенсации углеводного обмена, отягощенный семейный анамнез, отсутствие антител к антигенам бета-клетки позволяет предположить у ребенка MODY и направить на МГИ. Кроме того, некоторые мутации генов ABCC8, KCNJ11, HNF4A, а по некоторым данным и HNF1A характеризуются неонатальной гиперинсулинемической гипогликемией и в дальнейшем могут приводить к развитию MODY.

Полномасштабных исследований MODY у взрослых пациентов не так много. В 2017 г. Овсянниковой А.К. и соавт. проведено исследование 20 пациентов с клиническим диагнозом MODY, среди них выявлено 11 случаев MODY2, 2 случая MODY3, 1 случай MODY8 и 2 случая MODY12. В исследовании тех же авторов у 85 пациентов с фенотипом MODY2 диагноз был верифицирован с помощью МГИ лишь у 25 (29,4%).

Хотя мутация, приводящая к нарушению углеводного обмена, наблюдается с рождения, диагностика СД (или преддиабета) происходит значительно позднее, иногда даже после 18 лет. Настороженность взрослых эндокринологов в отношении MODY гораздо ниже. Часто у взрослых родителей МГИ проводятся уже после подтверждения диагноза у ребенка. Переход ребенка из-под наблюдения детского эндокринолога во взрослую поликлинику в реальной клинической практике вызывает множество вопросов. Особого внимания заслуживают исследования, посвященные впервые диагностированным случаям MODY во время беременности.

Федеральный регистр сахарного диабета (ФРСД) представляет собой уникальную базу данных о пациентах с СД, которые состоят на диспансерном учете в 87 регионах России, и содержит сведения, важные для оценки эпидемиологии, мониторирования лечения и развития осложнений СД. Численность пациентов с СД в ФРСД на 01.01.2023 г. составляет 4 962 762 человека (3,31% населения РФ). Из них 5,6% — это пациенты с СД1, 92,3% — пациенты с СД2, 2,1% — с другими типами СД. Пациенты с MODY относятся к последней группе пациентов. Для их классификации в ФРСД имеется 4 рубрики: «MODY1», «MODY2», «MODY3», «прочие MODY». ФРСД позволяет не только провести одномоментный анализ пациентов с СД типа MODY, но и проследить динамику течения заболевания, оценить эффективность проводимой терапии и характер осложнений.

Цель исследования

Провести анализ клинических особенностей дебюта СД, состояния углеводного обмена, распространенности осложнений и структуры СТ у пациентов с основными типами MODY на основании данных ФРСД.

Результаты

Общее число пациентов, включенных в исследование, составило 640 человек. Из них у 163 человек тип MODY не был указан (25,5% всей выборки). Среди пациентов с уточненным типом СД наибольшую группу составили пациенты с MODY2 (мутация в гене глюкокиназы) — 69,4% (331 человек). Пациенты с MODY1 (мутация в гене HNF4A) составили 18,2% (87 человек) и MODY3 (мутация в гене HNF1A) — 12,4% (n=59 человек) (рис. 2). Длительность наблюдения 6 [ 3; 9] лет.

Основные характеристики групп суммированы в табл. 1.

На момент исследования 266 пациентов (41,6%) имели возраст младше 18 лет, 228 человек (35,6%) — от 18 до 30 лет, и 146 человек (22,8%) были старше 30 лет.

Диагноз «СД» установлен в возрасте до 18 лет у 71,4% всех случаев MODY, у 28,6% — в возрасте ≥18 лет. Выявлены статистически значимые различия по возрасту дебюта СД между группами. При MODY2 диагноз «СД» был установлен в возрасте до 18 лет у 85,2%, в группе пациентов с MODY3 — у 67,2% (у 32,2% диагноз «СД» был установлен после 18 лет, медиана в этой группе 33 [ 21; 50]), при MODY1 — у 47,1% (у 52,9% пациентов диагноз был поставлен в возрасте старше 18 лет, в среднем — 34 [ 27; 51] года). При этом в группе MODY3 число пациентов женского пола превышало число пациентов мужского пола более, чем в 2 раза (71,2 vs 28,8%).

Различий по ИМТ у взрослых пациентов при межгрупповом анализе не выявлено.

Сведения о родственниках с СД указаны лишь у 9 пациентов, о беременности — у 7 из 314 женщин с MODY.

Пациенты с MODY2 имели более низкий уровень HbA1c, чем пациенты с MODY1 и 3 (p<0,05). Причем эти различия наблюдались как в группе пациентов, у которых нарушения углеводного обмена были выявлены в детском возрасте, так и при диагностике заболевания у взрослых. Показатели креатинина, расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) и мочевой кислоты в группах не различались.

Лечение

Структура СТ у пациентов с основными типами MODY представлена на рис. 3, 4.

В группе MODY1 различные пероральные сахароснижающие препараты (ПССП) получали 35,9% пациентов (25,6% бигуаниды, 14,1% — ПСМ), 35,9% — инсулинотерапию (ИТ) (28,2 — интенсифицированную инсулинотерапию (ИИТ), 5,3% — ИТ в комбинации с ПССП и 2,56% — базальный инсулин) и 24,4% только соблюдали диету.

3 из 5 пациентов (60,1%) с MODY2 не получали медикаментозного лечения и находились на диетотерапии. Однако почти 40% получали какие-либо ПССП или инсулин (19,2 — ПССП и 17,81% различные схемы инсулинотерапии).

В группе пациентов с MODY3 различные ПССП получали 54,2% (при этом 45,8% — ПСМ), ИТ — 31,2% (ИИТ — 20,8%), только соблюдали диету — 12,5%.

Наибольшая частота назначения инсулина, в том числе ИИТ, наблюдалась в группах MODY1 и 3 (35,9 и 31,2%), в то время как в группе MODY2 ИТ получали значимо меньше пациентов (17,8%, p<0,001). По частоте назначения базального инсулина в комбинации с ПССП различий между группами не обнаружено. В группах MODY1, 2 и 3 медиана сроков назначения ИТ не различалась и составляла 0 [ 0; 2], 1 [ 0; 6] и 1 [ 0; 3] лет соответственно. Ассоциации между сроками назначения ИТ и возрастом дебюта (младше 18 лет или от 18 лет и выше) также не выявлено.

Анализ частоты назначения разных сахароснижающих препаратов при разных типах MODY представлен на рис. 4.

Целевой уровень HbA1c был достигнут у большинства пациентов с MODY2 — 82%, и лишь у половины пациентов с MODY1 и 3 (рис. 5). У 26,9% пациентов с MODY1 и у 27,4% c MODY3 уровень HbA1c превышал целевой более чем на 1%.

В группе MODY2 у пациентов на диетотерапии уровень HbA1c в среднем был на 0,4% ниже, чем в группе пациентов, получающих медикаментозное лечение (6,2 vs 6,6% p=0,015).

У пациентов, получающих ИТ, в группе MODY2 длительность заболевания оказалась больше, чем у пациентов без ИТ (9,53 vs 6,1 лет, p=0,003), в то время как у пациентов с MODY1 и 3 такой связи не было (табл. 2). У пациентов с MODY1 и 3, получающих ИТ, наблюдался более высокий уровень HbA1c. В целом при анализе всей выборки осложнения СД более часто наблюдались у пациентов, получающих инсулин, однако, учитывая недостаточное количество данных, сравнительный анализ в зависимости от типа MODY не проведен.

Осложнения и сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания

Только 14,2% анкет регистра содержали сведения о наличии микрососудистых осложнений (в том числе без уточнения их характера).

Выявлены статистически значимые различия по частоте микрососудистых осложнений между разными типами MODY (p<0,001).

При post-hoc анализе пациенты с MODY1 и MODY3 не различались по общему количеству микрососудистых осложнений (23,0 и 22,0% пациентов соответственно) (рис. 6). В группе MODY2, как и следовало ожидать, наблюдалась наименьшая частота микрососудистых осложнений (6,34% пациентов, p<0,05).

Частота диабетической ретинопатии (ДР), диабетической нефропатии (ДН) и диабетической дистальной полинейропатии (ДПН) в группах MODY1 и MODY3 оказалась одинаковой (p>0,05). У пациентов с MODY1 и 3 ДР наблюдались у 5,75 и 3,39% пациентов, ДН — у 10,3 и 11,9% пациентов, ДПН — у 14,9% и 15,3% пациентов соответственно. MODY2 характеризуется меньшей частотой осложнений (p<0,05).

Был проведен анализ взаимосвязи между наличием осложнений и возрастом диагностики СД и длительностью заболевания. В общей выборке у пациентов с осложнениями возраст диагностики СД был выше, чем у пациентов без осложнений. Так, у пациентов с ДР, ДН и ДПН СД был диагностирован в 27 лет [ 9,5; 32], в 28,5 года [ 14; 33,5] и в 19,5 года [ 12; 32] соответственно, тогда как у пациентов без этих осложнений СД был диагностирован в 13 лет [ 7; 18,5], в 12 лет [ 7; 18] и в 12 лет [ 7; 18] соответственно (p<0,05). Однако при анализе каждого отдельного типа MODY данная закономерность прослеживалась лишь в отношении ДН, в группах MODY1 и 2. ДР была связана с большей длительностью заболевания (8,5 года [ 4,5; 19,5] vs 6 лет [ 3; 9], p=0,002).

Острые осложнения СД (гипогликемическая, гиперосмолярная кома, разные степени кетоацидоза, лактатацидоз) встречались в единичных случаях.

У пациентов с MODY1 и 3 по сравнению с MODY2 почти в 2 раза чаще встречалась дислипидемия, и в 5,6 раза чаще — артериальная гипертензия (р<0,05, однако р-критерий не достигал порога статистической значимости с учетом поправки Бонферрони) (рис. 7).

Синдром диабетической стопы, макроангиопатии в целом, ишемическая болезнь сердца, в том числе острый инфаркт миокарда, атеросклероз, хроническая сердечная недостаточность были указаны в анкетах пациентов в единичных случаях (не более трех пациентов во всей выборке).

Рисунок 2. Распределение пациентов с уточненным типом MODY в базе данных Федерального регистра сахарного диабета.

Таблица 1. Основные клинические характеристики пациентов с MODY1, MODY2 и MODY3 по данным Федерального регистра сахарного диабета

Примечание. Здесь и далее количественные данные представлены в виде медианы и межквартильного интервала — Me [Q1; Q3], качественные данные представлены в виде абсолютного и относительного значения n (%). Пороговый уровень p при межгрупповом сравнении, учитывая поправку Бонферрони, составил 0,0016.

СД — сахарный диабет; М/Ж — мужчины/женщины; ИМТ — индекс массы тела; HbA1c — гликированный гемоглобин; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; ЛПВП — липопротеиды высокой плотности; ЛПНП — липопротеиды низкой плотности.

1 ИМТ рассчитывался только для пациентов в возрасте 18 лет и старше на момент заполнения анкеты.

2 СКФ рассчитывалась по формуле Шварца для пациентов младше 18 лет на момент заполнения анкеты и по формуле CKD-EPI — для пациентов от 18 лет.

Рисунок 3. Сахароснижающая терапия у пациентов с MODY1, 2 и 3 по данным Федерального регистра сахарного диабета. На графике не отображены пациенты, получающие только болюсный инсулин (по 1 пациенту в каждой группе), пациенты на помповой инсулинотерапии (2 пациента в группе MODY1), получающие смешанные препараты инсулина (3 пациента в группе MODY2).

Примечание. ИИТ — интенсифицированная инсулинотерапия с/без сахароснижающих препаратов других классов; ПССП — пероральные сахароснижающие препараты; ИТ — инсулинотерапия.

Рисунок 4. Частота назначения различных классов сахароснижающих препаратов у пациентов с MODY1, 2 и 3 по данным Федерального регистра сахарного диабета.

Примечание. ИУКД — инсулин ультракороткого действия; ИДД — инсулин длительного действия; ИСД — инсулин средней продолжительности действия; ПСМ — препараты сульфонилмочевины; иНГЛТ-2 — ингибиторы натрий-глюкозного контранспортера 2 типа; иДПП-4 — ингибиторы дипептидилпептидазы 4.

* — статистически значимые различия с другими группами (p<0,001).

# — статистически значимые различия между всеми группами (p<0,001).

Таблица 2. Длительность заболевания, уровень гликированного гемоглобина и наличие осложнений у пациентов с MODY1, 2 и 3, получающих и не получающих инсулинотерапию

Примечание. P0=0,05/3=0,017 (поправка Бонферрони); HbA1c — гликированный гемоглобин.

1 Доли (%) указаны из расчета на количество пациентов на инсулинотерапии и без инсулинотерапии в разных группах.

Рисунок 5. Степень превышения целевого уровня гликированного гемоглобина в группах.

Рисунок 6. Доля пациентов с микрососудистыми осложнениями (диабетической ретинопатией, диабетической нефропатией, диабетической нейропатией) сахарного диабета в группах с разными типами MODY.

Примечание. * — статистические значимые различия с другими двумя группами.

Рисунок 7. Доля пациентов с дислипидемией и артериальной гипертензией в группах.

Заключение

Результаты нашего исследования уникальны, так как получены на основе наиболее масштабной и подробной базы данных пациентов с MODY в России. Данные ФРСД позволили проанализировать распространенность, особенности течения и осложнения основных типов MODY, а также характер и эффективность сахароснижающей терапии в реальной клинической практике. Полученные данные отражают отсутствие единых подходов в лечении основных типов MODY, наличие в ряде случаев необоснованной ИТ, что наряду с ожидаемым увеличением количества пациентов с MODY указывает на необходимость разработки клинических рекомендаций по ведению данных пациентов.