Генетическая чувствительность к статинам (ApoC3, ABCB1, HMGCR, CYP2C9)

Статины – группа препаратов, действие которых направлено на снижение уровня холестерина в крови. Применяются для лечения, а также для профилактики атеросклероза – опасного заболевания сосудов, главной причины нарушений кровоснабжения тканей и органов. При лечении пациентов статинами необходимо учитывать фактор генетической невосприимчивости (нечувствительности) к этому типу препаратов, что может обуславливать неэффективность терапии.
Показания к назначению:
Пациенты с ИБС.
Пациенты после инфаркта миокарда.
После любой операции на коронарных артериях (стентирование, шунтирование).
После перенесения инсульта.
При сахарном диабете с высокими показателями ЛПНП.
Ген HMGCR
Кодирует фермент 3-гидроксил-3-метилглутарил-коэнзим-A-редуктазу, которая регулирует скорость синтеза холестерина. Регуляция активности гена HMGCR осуществляется с помощью механизма обратной связи, опосредованного стеринами и нестериновыми метаболитами, образующимися из мевалоната – продукта реакции, катализируемой HMG-CoA-редуктазой. При понижении уровня холестерина уровень HMG-CoA-редуктазы подвергается положительной регуляции на уровне транскрипции белка SREBP. HMG-CoA-редуктаза является мишенью фармакологического воздействия статинов. Наличие мутантного аллеля способствует снижению фармакологического ответа на терапию статинами с точки зрения снижения уровней общего холестерина и триглицеридов.
Ген CYP2C9 (CYP2C9*2; Arg144Cys; R144C; C430T; 430C>T; 455C>T)(CYP2C9*3; Ile359Leu; I359L; A1075C; 1075A>C; 42614A>C)
Кодирует цитохром Р450 2С9, монооксигеназу печени, который является ферментом первой фазы детоксикации ксенобиотиков и отвечает за метаболизм многих групп лекарственных препаратов таких как фенитоин, ибупрофен, клопидогрел, варфарин и других ксенобиотиков, а также участвует в синтезе холестерина и других липидов. При наличии "медленных" аллелей *2 и *3 гена CYP2C9 наблюдается снижение ответа на Флувастатин и Питавастатин. У носителей "медленных" аллелей *2 и *3 повышен риск миалгий.
Ген ABCB1 (MDR1*2; ABCB1*7; G2677T/A; 3095G>T/A; Ala893Ser/Thr)
Кодирует мембранный белок Р-гликопротеин из семейства ABC-переносчиков. ABC-белки транспортируют различные молекулы через внешнюю и внутренние мембраны клетки. Данный белок является АТФ-зависимой помпой для ксенобиотиков с широкой субстратной специфичностью. Он отвечает за снижение накопления лекарственных препаратов в клетках и участвует в развитии резистентности к противоопухолевым препаратам. Этот белок также может выступать в качестве переносчика в гематоэнцефалическом барьере. Наличие мутантного аллеля Т при лечении Аторвастатином приводит к снижению скорости выведения липопротеинов низкой плотности. При любом генотипе рекомендовано начинать лечение с рекомендованной дозы.
Ген APOC3 (C-482T) (T-455C)
Кодирует белок аполипопротеин C-III, которыи? относится к липопротеинам очень низкои? плотности (ЛПОНП). APOC3 ингибирует печеночную и липопротеиновую липазу, уменьшает поглощение хиломикронов клетками печени, задерживает катаболизм богатых триглицеридами частиц; непосредственно активирует моноциты человека, по краи?неи? мере частично через TLR2-зависимыи? путь; является ингибитором липопротеинлипазы и ключевым регулятором метаболизма богатых триглицеридами липопротеинов, которые в основном синтезируются в печени и кишечнике; может играть определенную роль в мобилизации липидов в адипоциты и в клетки, не секретирующие липопротеин. У носителей мутантных аллелей -455C, -482T гена APOC3 наблюдается 30%-ное увеличение концентрации аполипопротеина C3 и 60%-ное увеличение концентрации триглицеридов в плазме натощак, 2-х кратное увеличение триглицеридов и концентрации эфиров ретинил жирных кислот в плазме после теста стандартной пищевой жировой нагрузки и 2-х кратное снижение клиренса триглицеридов в плазме. Также наличие мутантных аллелей связано со сниженным ответом на липидснижающую терапию Фенофибратом.